Vulva-vaginalna atrofija (VVA) jedna je od čestih posljedica nedostatka estrogena, osobito nakon menopauze.Nekoliko je studija procijenilo učinke hijaluronske kiseline (HA) na fizičke i spolne simptome povezane s VVA i postiglo obećavajuće rezultate.Međutim, većina tih studija bila je usredotočena na subjektivnu procjenu simptomatskog odgovora na topikalne formulacije.Ipak, HA je endogena molekula, te je logično da najbolje djeluje ako se ubrizga u površinski epitel.Desirial® je prva umrežena hijaluronska kiselina koja se daje injekcijom u vaginalnu sluznicu.Svrha ove studije bila je istražiti utjecaj višestrukih intravaginalnih intramukoznih injekcija specifične umrežene hijaluronske kiseline (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na nekoliko ključnih kliničkih rezultata i rezultata koje su prijavili pacijenti.
Kohortna pilot studija u dva centra.Odabrani rezultati uključivali su promjene u debljini vaginalne sluznice, biomarkerima stvaranja kolagena, vaginalnoj flori, vaginalnom pH, indeksu vaginalnog zdravlja, simptomima vulvovaginalne atrofije i seksualnoj funkciji 8 tjedana nakon injekcije Desiriala®.Ljestvica ukupnog dojma poboljšanja (PGI-I) također je korištena za procjenu zadovoljstva pacijenata.
Od 19.06.2017. do 05.07.2018. primljeno je ukupno 20 polaznika.Na kraju studije nije bilo razlike u srednjoj ukupnoj debljini vaginalne sluznice ili fluorescenciji prokolagena I, III ili Ki67.Međutim, ekspresija gena COL1A1 i COL3A1 statistički se značajno povećala (p = 0,0002 odnosno p = 0,0010).Prijavljena dispareunija, suhoća vagine, genitalni svrbež i vaginalne abrazije također su značajno smanjeni, a sve dimenzije indeksa spolne funkcije kod žena značajno su poboljšane.Na temelju PGI-I, 19 pacijenata (95%) prijavilo je različite stupnjeve poboljšanja, od kojih se 4 (20%) osjećalo malo bolje;7 (35%) je bilo bolje, a 8 (40%) je bilo bolje.
Intravaginalna injekcija Desirial®-a u više točaka (umrežena HA) bila je značajno povezana s ekspresijom CoL1A1 i CoL3A1, što ukazuje da je stimulirano stvaranje kolagena.Uz to, simptomi VVA su značajno smanjeni, a zadovoljstvo pacijenata i rezultati seksualne funkcije značajno su poboljšani.Međutim, ukupna debljina sluznice rodnice nije se značajno promijenila.
Vulva-vaginalna atrofija (VVA) jedna je od čestih posljedica nedostatka estrogena, osobito nakon menopauze [1,2,3,4].Nekoliko je kliničkih sindroma povezano s VVA, uključujući suhoću, iritaciju, svrbež, dispareuniju i rekurentne infekcije mokraćnog sustava, što može imati značajan negativan utjecaj na kvalitetu života žena [5].Međutim, pojava ovih simptoma može biti suptilna i postupna, te postati očita nakon što se povuku drugi simptomi menopauze.Prema izvješćima, do 55%, 41%, odnosno 15% žena u postmenopauzi pati od suhoće vagine, dispareunije i ponavljanih infekcija mokraćnog sustava [6,7,8,9].Ipak, neki ljudi vjeruju da je stvarna prevalencija ovih problema veća, ali većina žena ne traži liječničku pomoć zbog simptoma [6].
Glavni sadržaj liječenja VVA je simptomatsko liječenje, uključujući promjene načina života, nehormonske (kao što su vaginalni lubrikanti ili ovlaživači i lasersko liječenje) i programe hormonskog liječenja.Vaginalni lubrikanti se uglavnom koriste za ublažavanje suhoće vagine tijekom spolnog odnosa, stoga ne mogu pružiti učinkovito rješenje za kroničnost i kompleksnost simptoma VVA.Naprotiv, objavljeno je da je vaginalna hidratantna krema vrsta "bioadhezivnog" proizvoda koji može pospješiti zadržavanje vode, a redovita uporaba može poboljšati vaginalnu iritaciju i dispareuniju [10].Ipak, to nema nikakve veze s poboljšanjem ukupnog indeksa zrelosti vaginalnog epitela [11].Posljednjih godina bilo je više tvrdnji o korištenju radiofrekvencije i lasera za liječenje simptoma vaginalne menopauze [12,13,14,15].Unatoč tome, FDA je izdala upozorenja pacijentima, naglašavajući da korištenje ovakvih postupaka može dovesti do ozbiljnih nuspojava, te još nije utvrdila sigurnost i učinkovitost energetskih uređaja u liječenju ovih bolesti [16].Dokazi iz meta-analize nekoliko randomiziranih studija podržavaju učinkovitost topikalne i sistemske hormonske terapije u ublažavanju simptoma povezanih s VVA [17,18,19].Međutim, ograničen broj studija procijenio je održive učinke takvih tretmana nakon 6 mjeseci liječenja.Osim toga, njihove kontraindikacije i osobni izbor ograničavajući su čimbenici za široku i dugotrajnu primjenu ovih mogućnosti liječenja.Stoga još uvijek postoji potreba za sigurnim i učinkovitim rješenjem za upravljanje simptomima povezanima s VVA.
Hijaluronska kiselina (HA) ključna je molekula izvanstaničnog matriksa, koja postoji u različitim tkivima uključujući vaginalnu sluznicu.To je polisaharid iz obitelji glikozaminoglikana koji ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže vode i regulaciji upale, imunološkog odgovora, stvaranja ožiljaka i angiogeneze [20, 21].Sintetski pripravci HA dostupni su u obliku topikalnih gelova i imaju status "medicinskih proizvoda".Nekoliko je studija procijenilo utjecaj HA na fizičke i spolne simptome povezane s VVA i postiglo obećavajuće rezultate [22,23,24,25].Međutim, većina tih studija bila je usredotočena na subjektivnu procjenu simptomatskog odgovora na topikalne formulacije.Ipak, HA je endogena molekula, te je logično da najbolje djeluje ako se ubrizga u površinski epitel.Desirial® je prva umrežena hijaluronska kiselina koja se daje injekcijom u vaginalnu sluznicu.
Svrha ove prospektivne pilot studije s dva centra je istražiti utjecaj intravaginalnih intramukoznih injekcija u više točaka specifične umrežene hijaluronske kiseline (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na temeljne rezultate nekoliko kliničkih i bolesničkih izvješća, te procijeniti izvedivost evaluacije evaluacija spol ovih rezultata.Sveobuhvatni rezultati odabrani za ovu studiju uključivali su promjene u debljini vaginalne sluznice, biomarkere regeneracije tkiva, vaginalnu floru, vaginalni pH i indeks vaginalnog zdravlja 8 tjedana nakon injekcije Desirial®.Mjerili smo rezultate koje je prijavilo nekoliko pacijenata, uključujući promjene u seksualnoj funkciji i stopu prijavljivanja simptoma povezanih s VVA u istom trenutku.Na kraju studije, ljestvica ukupnog dojma poboljšanja (PGI-I) korištena je za procjenu zadovoljstva pacijenata.
Ispitivana populacija sastojala se od žena u postmenopauzi (od 2 do 10 godina nakon menopauze) koje su upućene u kliniku za menopauzu sa simptomima vaginalne nelagode i/ili dispareunije kao sekundarne suhoće vagine.Žene moraju imati ≥ 18 godina i <70 godina i imati BMI <35.Sudionici su došli iz jedne od 2 jedinice koje su sudjelovale (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francuska i Karis Medical Center (KMC), Perpignan, Francuska).Smatra se da žene ispunjavaju uvjete ako su uključene u plan zdravstvenog osiguranja ili imaju koristi od plana zdravstvenog osiguranja i znaju da mogu sudjelovati u planiranom razdoblju praćenja od 8 tjedana.Žene koje su u to vrijeme sudjelovale u drugim studijama nisu imale pravo biti angažirane.≥ Prolaps apikalnog zdjeličnog organa u stadiju 2, stresna urinarna inkontinencija, vaginizam, infekcija vulvovaginalnog ili urinarnog trakta, hemoragične ili neoplastične genitalne lezije, tumori ovisni o hormonima, genitalno krvarenje nepoznate etiologije, rekurentna porfirija, nekontrolirana epilepsija, poremećaji srčanog provođenja, rekurentna angina pektoris , reumatska groznica, prethodni vulvovaginalni ili uroginekološki kirurški zahvati, poremećaji hemostaze i sklonost stvaranju hipertrofičnih ožiljaka smatrani su kriterijima za isključenje.Žene koje uzimaju antihipertenzive, steroidne i nesteroidne protuupalne lijekove, antikoagulanse, glavne antidepresive ili aspirin i poznate lokalne anestetike povezane s HA, manitol, betadin, lidokain, amid ili Žene koje su alergične na bilo koju od pomoćnih tvari u ovom lijeku su smatra se nepodobnim za ovu studiju.
Na početku, žene su zamoljene da ispune Indeks ženske seksualne funkcije (FSFI) [26] i koriste vizualnu analognu ljestvicu (VAS) od 0-10 za prikupljanje informacija povezanih sa simptomima VA (dispareunija, suhoća vagine, vaginalne abrazije i genitalni svrbež). ) informacije.Procjena prije intervencije uključivala je provjeru vaginalnog pH, korištenje Bachmannova indeksa vaginalnog zdravlja (VHI) [27] za kliničku procjenu vagine, Papa test za procjenu vaginalne flore i biopsiju vaginalne sluznice.Izmjerite vaginalni pH u blizini planiranog mjesta ubrizgavanja iu vaginalnom forniksu.Za vaginalnu floru, Nugentov rezultat [28, 29] pruža alat za kvantificiranje vaginalnog ekosustava, gdje 0-3, 4-6 i 7-10 bodova predstavljaju normalnu floru, intermedijarnu floru i vaginozu.Sve procjene vaginalne flore izvode se u bakteriološkom odjelu CHRU-a u Nimesu.Koristiti standardizirane postupke za biopsiju sluznice rodnice.Izvršite punch biopsiju od 6-8 mm s područja planiranog mjesta ubrizgavanja.Prema debljini bazalnog sloja, srednjeg sloja i površinskog sloja histološki je procijenjena biopsija sluznice.Biopsija se također koristi za mjerenje COL1A1 i COL3A1 mRNA, koristeći RT-PCR i fluorescenciju imunotkiva prokolagena I i III kao surogat za ekspresiju kolagena, i fluorescenciju markera proliferacije Ki67 kao surogat za mitotičku aktivnost sluznice.Genetsko testiranje provodi laboratorij BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francuska (dogovor je dostupan na zahtjev).
Nakon što su osnovni uzorci i mjerenja završeni, jedan od 2 obučena stručnjaka ubrizgava umreženu HA (Desirial®) prema standardnom protokolu.Desirial® [NaHa (natrijev hijaluronat) umreženi IPN-Like 19 mg/g + manitol (antioksidans)] je injekcijski HA gel neživotinjskog podrijetla, za jednokratnu upotrebu i pakiran u unaprijed pakiranu štrcaljku (2 × 1 ml ).To je medicinski uređaj klase III (CE 0499), koji se koristi za intramukoznu injekciju kod žena, koristi se za biostimulaciju i rehidraciju površine sluznice genitalnog područja (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francuska).Približno 10 injekcija, svaka od 70-100 µl (ukupno 0,5-1 ml), izvodi se na 3-4 vodoravne linije u trokutasto područje stražnje stijenke rodnice, čija je baza u razini stražnje stijenke rodnice. stijenke, a vrh 2 cm iznad (slika 1).
Evaluacija na kraju studija zakazana je za 8 tjedana nakon upisa.Parametri evaluacije za žene isti su kao i oni na početku.Osim toga, pacijenti također moraju ispuniti ljestvicu zadovoljstva ukupnog poboljšanja dojma (PGI-I) [30].
S obzirom na nedostatak prethodnih podataka i pilot prirodu istraživanja, nemoguće je provesti formalni prethodni izračun veličine uzorka.Stoga je prikladna veličina uzorka od ukupno 20 pacijenata odabrana na temelju sposobnosti dviju jedinica koje su sudjelovale i bila je dovoljna za dobivanje razumne procjene predloženih kriterija ishoda.Statistička analiza provedena je korištenjem SAS softvera (9.4; SAS Inc., Cary NC), a razina značajnosti postavljena je na 5%.Wilcoxonov test rangiranja s predznakom korišten je za kontinuirane varijable, a McNemarov test korišten je za kategoričke varijable za testiranje promjena nakon 8 tjedana.
Istraživanje je odobrio Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, šifra protokola: LOCAL/2016/PM-001).Svi sudionici istraživanja potpisali su važeći pisani obrazac pristanka.Za 2 studijska posjeta i 2 biopsije pacijenti mogu dobiti naknadu do 200 eura.
Ukupno 20 sudionika je angažirano od 19.6.2017. do 5.7.2018. (8 pacijenata iz CHRU-a i 12 pacijenata iz KMC-a).Ne postoji sporazum koji krši a priori kriterije uključivanja/isključivanja.Svi postupci ubrizgavanja bili su sigurni i dovršeni unutar 20 minuta.Demografske i početne karakteristike sudionika studije prikazane su u tablici 1. Na početku je 12 od 20 žena (60%) koristilo liječenje za svoje simptome (6 hormonskih i 6 nehormonskih), dok su u 8. tjednu samo 2 pacijentice (10%) i dalje je tako tretirano (p = 0,002).
Klinički rezultati i rezultati izvješća pacijenata prikazani su u tablici 2 i tablici 3. Jedna je pacijentica odbila W8 vaginalnu biopsiju;druga je pacijentica odbila vaginalnu biopsiju W8.Stoga 19/20 sudionika može dobiti kompletne podatke histološke i genetske analize.U usporedbi s D0, nije bilo razlike u srednjoj ukupnoj debljini vaginalne sluznice u 8. tjednu. Međutim, medijan debljine bazalnog sloja povećao se sa 70,28 na 83,25 mikrona, ali to povećanje nije bilo statistički značajno (p = 0,8596).Nije bilo statističke razlike u fluorescenciji prokolagena I, III ili Ki67 prije i poslije tretmana.Unatoč tome, ekspresija gena COL1A1 i COL3A1 statistički je značajno porasla (p = 0,0002 odnosno p = 0,0010).Nije bilo statistički značajne promjene, ali je pomoglo u poboljšanju trenda vaginalne flore nakon injekcije Desiriala® (n = 11, p = 0,1250).Slično tome, u blizini mjesta ubrizgavanja (n = 17) i vaginalnog forniksa (n = 19), pH vrijednost vagine također je imala tendenciju smanjenja, ali ta razlika nije bila statistički značajna (p = p = 0,0574 i 0,0955) (tablica 2) .
Svi sudionici studije imaju pristup rezultatima koje su prijavili pacijenti.Prema PGI-I, jedan sudionik (5%) je izvijestio da nema promjena nakon injekcije, dok je preostalih 19 pacijenata (95%) izvijestilo o različitim stupnjevima poboljšanja, od kojih su se 4 (20%) osjećala malo bolje;7 (35 %) je bolje, 8 (40 %) je bolje.Prijavljena dispareunija, vaginalna suhoća, genitalni svrbež, vaginalne abrazije i ukupni rezultati FSFI-a, kao i njihove dimenzije želje, podmazivanja, zadovoljstva i boli također su značajno smanjene (Tablica 3).
Hipoteza koja podupire ovu studiju jest da će višestruke injekcije Desirial®-a u stražnju stijenku vagine zadebljati vaginalnu sluznicu, sniziti pH vagine, poboljšati vaginalnu floru, potaknuti stvaranje kolagena i poboljšati simptome VA.Uspjeli smo pokazati da su svi pacijenti prijavili značajna poboljšanja, uključujući dispareuniju, suhoću vagine, vaginalne abrazije i genitalni svrbež.VHI i FSFI također su značajno poboljšani, a značajno je smanjen i broj žena kojima su potrebne alternativne terapije za kontrolu simptoma.S tim u vezi, moguće je prikupiti informacije o svim rezultatima utvrđenim na početku i moći pružiti intervencije za sve sudionike istraživanja.Osim toga, 75% sudionika studije izjavilo je da su se njihovi simptomi poboljšali ili bili puno bolji na kraju studije.
No, unatoč blagom povećanju prosječne debljine bazalnog sloja, nismo mogli dokazati značajan utjecaj na ukupnu debljinu sluznice rodnice.Iako naša studija nije uspjela procijeniti učinkovitost Desiriala® u poboljšanju debljine vaginalne sluznice, vjerujemo da su rezultati relevantni jer je ekspresija markera CoL1A1 i CoL3A1 bila statistički značajno povećana u W8 u usporedbi s D0.Znači stimulaciju kolagena.Međutim, postoje neka pitanja koja treba razmotriti prije razmatranja njegove upotrebe u budućim istraživanjima.Prvo, je li razdoblje praćenja od 8 tjedana prekratko da bi se dokazalo poboljšanje ukupne debljine sluznice?Ako je vrijeme praćenja dulje, promjene identificirane u osnovnom sloju možda su implementirane u drugim slojevima.Drugo, odražava li histološka debljina mukoznog sloja regeneraciju tkiva?Histološka procjena debljine vaginalne sluznice ne uzima u obzir nužno bazalni sloj, koji uključuje regenerirano tkivo u kontaktu s donjim vezivnim tkivom.
Shvaćamo da su mali broj sudionika i nedostatak a priori formalne veličine uzorka ograničenja našeg istraživanja;usprkos tome, obje su standardne značajke pilot studije.Iz tog razloga izbjegavamo proširiti naše nalaze na tvrdnje o kliničkoj valjanosti ili nevaljanosti.Međutim, jedna od glavnih prednosti našeg rada je ta što nam omogućuje generiranje podataka za nekoliko rezultata, što će nam pomoći u izračunavanju formalne veličine uzorka za buduća deterministička istraživanja.Osim toga, pilot nam omogućuje da testiramo našu strategiju zapošljavanja, stopu odljeva, izvedivost prikupljanja uzorka i analizu rezultata, što će pružiti informacije za bilo kakav daljnji povezan rad.Naposljetku, niz rezultata koje smo procijenili, uključujući objektivne kliničke rezultate, biomarkere i rezultate koje su prijavili pacijenti procijenjene korištenjem validiranih mjera, glavne su prednosti našeg istraživanja.
Desirial® je prva umrežena hijaluronska kiselina koja se daje injekcijom u vaginalnu sluznicu.Kako bi se proizvod isporučio ovim putem, proizvod mora imati dovoljnu fluidnost kako bi se mogao lako ubrizgati u specijalizirano gusto vezivno tkivo uz zadržavanje svoje higroskopnosti.To se postiže optimiziranjem veličine molekula gela i razine umreženosti gela kako bi se osigurala visoka koncentracija gela uz održavanje niske viskoznosti i elastičnosti.
Niz studija je procijenilo korisne učinke HA, od kojih su većina bili neinferiorni RCT-ovi, uspoređujući HA s drugim oblicima liječenja (uglavnom hormonima) [22,23,24,25].HA je u ovim studijama primijenjen lokalno.HA je endogena molekula koju karakterizira iznimno važna sposobnost fiksiranja i prijenosa vode.S godinama se količina endogene hijaluronske kiseline u sluznici rodnice naglo smanjuje, a smanjuje se i njezina debljina i vaskularizacija, čime se smanjuje eksudacija i lubrikacija plazme.U ovoj smo studiji pokazali da je injekcija Desirial® povezana sa značajnim poboljšanjem svih simptoma povezanih s VVA.Ovi su nalazi u skladu s prethodnom studijom koju su proveli Berni i sur.Kao dio Desirial® regulatornog odobrenja (neobjavljene-dodatne informacije) (dodatna datoteka 1).Iako samo spekulativno, razumno je da je ovo poboljšanje sekundarno u odnosu na mogućnost ponovnog uspostavljanja prijenosa plazme na površinu vaginalnog epitela.
Također se pokazalo da umreženi HA gel povećava sintezu kolagena tipa I i elastina, čime se povećava debljina okolnih tkiva [31, 32].U našem istraživanju nismo dokazali da se fluorescencija prokolagena I i III značajno razlikuje nakon tretmana.Ipak, ekspresija gena COL1A1 i COL3A1 se statistički značajno povećala.Stoga Desirial® može imati stimulativni učinak na stvaranje kolagena u vagini, no potrebne su veće studije s dužim praćenjem kako bi se potvrdila ili opovrgla ta mogućnost.
Ova studija pruža osnovne podatke i potencijalne veličine učinka za nekoliko rezultata, što će pomoći u budućim izračunima veličine uzorka.Osim toga, studija je dokazala izvedivost prikupljanja različitih rezultata.Međutim, također naglašava nekoliko pitanja koja treba pažljivo razmotriti pri planiranju budućih istraživanja u ovom području.Iako se čini da Desirial® značajno poboljšava simptome VVA i seksualnu funkciju, njegov mehanizam djelovanja nije jasan.Kao što se može vidjeti iz značajne ekspresije CoL1A1 i CoL3A1, čini se da postoje preliminarni dokazi da stimulira stvaranje kolagena.Ipak, prokolagen 1, prokolagen 3 i Ki67 nisu postigli slične učinke.Stoga se u budućim istraživanjima moraju istražiti dodatni histološki i biološki markeri.
Intravaginalna injekcija Desirial®-a u više točaka (umrežena HA) značajno je povezana s ekspresijom CoL1A1 i CoL3A1, što ukazuje da stimulira stvaranje kolagena, značajno smanjuje simptome VVA i koristi alternativne tretmane.Osim toga, na temelju PGI-I i FSFI rezultata, zadovoljstvo pacijenata i seksualna funkcija značajno su se poboljšali.Međutim, ukupna debljina sluznice rodnice nije se značajno promijenila.
Skup podataka korišten i/ili analiziran tijekom trenutne studije može se dobiti od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.
Raz R, Stamm WE.Provedeno je kontrolirano ispitivanje intravaginalnog estriola u žena u postmenopauzi s rekurentnim infekcijama mokraćnog sustava.N Engl J Med.1993;329:753-6.https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102.
Griebling TL, Nygaard IE.Uloga nadomjesne estrogenske terapije u liječenju urinarne inkontinencije i infekcija mokraćnog sustava u žena u postmenopauzi.Endocrinol Metab Clin North Am.1997.;26: 347-60.https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70251-6.
Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Receptori steroidnih hormona u mišićima i ligamentima ženske zdjelice.Ulaganje u Gynecol Obstet.1990.;30:27-30.https://doi.org/10.1159/000293207.
Kalogeraki A, Tamiolakis D, Relakis K, Karvelas K, Froudarakis G, Hassan E, itd. Pušenje i vaginalna atrofija u žena u postmenopauzi.Vivo (Brooklyn).1996.;10: 597-600.
Woods NF.Pregled kronične vaginalne atrofije i mogućnosti liječenja simptoma.Njegovati zdravlje žena.2012.;16: 482-94.https://doi.org/10.1111/j.1751-486X.2012.01776.x.
van Geelen JM, van de Weijer PHM, Arnolds HT.Simptomi genitourinarnog sustava i posljedična nelagoda u nehospitaliziranih nizozemskih žena u dobi od 50-75 godina.Int Urogynecol J. 2000;11:9-14.https://doi.org/10.1007/PL00004023.
Stenberg Å, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Prevalencija urogenitalnog sustava i drugih simptoma menopauze u 61-godišnjih žena.zrelo.1996.;24: 31-6.https://doi.org/10.1016/0378-5122(95)00996-5.
Utian WH, Schiff I. Istraživanje NAMS-Gallup o znanju žena, izvorima informacija i stavovima o menopauzi i hormonskoj nadomjesnoj terapiji.menopauza.1994. godine.
Nachtigall LE.Usporedna studija: dodatak* i lokalni estrogen za žene u menopauzi†.Oploditi.1994.;61: 178-80.https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)56474-7.
van der Laak JAWM, de Bie LMT, de Leeuw H, de Wilde PCM, Hanselaar AGJM.Učinak Replensa® na vaginalnu citologiju u liječenju postmenopauzalne atrofije: morfologija stanica i kompjuterizirana citologija.J Klinička patologija.2002;55: 446-51.https://doi.org/10.1136/jcp.55.6.446.
González Isaza P, Jaguszewska K, Cardona JL, Lukaszuk M. Dugoročni učinak toplinske ablacije tretmana frakcijskim CO2 laserom kao nove metode za liječenje urinarne inkontinencije u žena s menopauzalnim genitourinarnim sindromom.Int Urogynecol J. 2018;29:211-5.https://doi.org/10.1007/s00192-017-3352-1.
Gaviria JE, Lanz JA.Lasersko zatezanje vagine (LVT) — Procjena novog neinvazivnog laserskog tretmana za sindrom opuštenosti vagine.J Laser Heal Acad Artic J LAHA.2012.
Gaspar A, Addamo G, Brandi H. Vaginalni frakcijski CO2 laser: minimalno invazivna opcija za pomlađivanje vagine.Am J Estetska kirurgija.godina 2011.
Salvatore S, Leone Roberti Maggiore U, Origoni M, Parma M, Quaranta L, Sileo F, itd. Mikroablacijski frakcijski CO2 laser poboljšava dispareuniju povezanu s vulvovaginalnom atrofijom: preliminarna studija.J Endometrij.2014.;6: 150-6.https://doi.org/10.5301/je.5000184.
Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Lokalna estrogenska terapija za vaginalnu atrofiju žena u postmenopauzi.U: Suckling JA, ur.Cochrane baza podataka sustavnog pregleda.Chichester: Wiley;2006. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub2.
Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E, de Koning GH.Sustavni pregled estrogena u liječenju rekurentnih infekcija mokraćnog sustava: treće izvješće Odbora za hormonsku i genitourinarnu terapiju (HUT).Int Urogynecol J Disfunkcija dna zdjelice.2001.;12:15-20.https://doi.org/10.1007/s001920170088.
Cardozo L, Benness C, Abbott D. Niska doza estrogena sprječava ponavljajuće infekcije mokraćnog sustava kod starijih žena.BJOG An Int J Obstet Gynaecol.1998.;105: 403-7.https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10124.x.
Brown M, Jones S. Hijaluronska kiselina: jedinstveni nosač za topikalnu primjenu lijekova na kožu.J Eur Acad Dermatol Venereol.2005;19:308-18.https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2004.01180.x.
Nusgens BV.Hijaluronska kiselina i matrix extracellulaire: une molécule original?Ann Dermatol Venereol.2010.;137: S3-8.https://doi.org/10.1016/S0151-9638(10)70002-8.
Ekin M, Yaşar L, Savan K, Temur M, Uhri M, Gencer I, itd. Usporedba vaginalnih tableta hijaluronske kiseline i vaginalnih tableta estradiola u liječenju atrofičnog vaginitisa: randomizirano kontrolirano ispitivanje.Arch Gynecol Obstet.2011.;283: 539-43.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1382-8.
Le Donne M, Caruso C, Mancuso A, Costa G, Iemmo R, Pizzimenti G, itd. Učinak vaginalne primjene genisteina u usporedbi s hijaluronskom kiselinom na atrofični epitel nakon menopauze.Arch Gynecol Obstet.2011;283:1319-23.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1545-7.
Serati M, Bogani G, Di Dedda MC, Braghiroli A, Uccella S, Cromi A, itd. Usporedba vaginalnog estrogena i vaginalne hijaluronske kiseline za upotrebu hormonskih kontraceptiva u liječenju ženske seksualne disfunkcije.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015.;191: 48-50.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.05.026.
Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao Q. Procijeniti učinkovitost i sigurnost vaginalnog gela hijaluronske kiseline u ublažavanju suhoće rodnice: multicentrično, nasumično, kontrolirano, otvoreno, paralelna skupina.Kliničko ispitivanje J Sex Med.2013;10:1575-84.https://doi.org/10.1111/jsm.12125.
Wylomanski S, Bouquin R, Philippe HJ, Poulin Y, Hanf M, Dréno B, itd. Psihometrijska svojstva francuskog indeksa ženske seksualne funkcije (FSFI).Resursi kvalitete života.2014.;23: 2079-87.https://doi.org/10.1007/s11136-014-0652-5.
Vrijeme objave: 26. listopada 2021